Phim Hồ Sơ Bí Ẩn gồm nhiều vụ án diễn ra xung quanh 3 nhân vật chính là Cao Vĩnh Hiền - giảng viên đại học, Văn Gia Lợi - phóng viên & Triệu Trác Nam - cảnh sát . Gia Lợi thì tin rằng trên đời này có chuyện kỳ bí, ma quỷ, còn Vĩnh Hiền thì ko tin, nhất là sau cái chết của mẹ anh vì mê tín dị đoan. Hiền và Lợi tuy bất đồng chính kiến nhưng yêu nhau tha thiết. Chẳng may Lợi thiệt mạng, Hiền đau khổ đi vào các tầng không gian để tìm cách cứu sống Lợi